Chương trình học ở trường Collège de Mytho cơ bản áp dụng theo chương trình của chính phủ Pháp, có cải tiến và bổ sung một chút cho phù hợp với điều kiện ở thuộc địa và mục đích đào tạo của Pháp: tăng cường học tiếng Pháp, văn hóa Pháp, các môn khoa học kỹ thuật, hạn chế việc học chữ Hán và văn hóa Việt Nam.

Chương trình ở bậc tiểu học (3 năm): trường nhận học sinh từ 10 đến 14 tuổi, học sinh phải trải qua kỳ thi tuyển gắt gao gồm các môn: văn phạm tiếng Pháp, 4 phép tính cơ bản, tương quan hệ thống đo lường Pháp - Việt, chữ Hán, chữ Quốc ngữ (tập đọc và viết luận).

Chương trình bậc trung học (4 năm) nhận học sinh từ 12 đến 17 tuổi. Học sinh phải tham gia thi tuyển gồm các môn ở bậc Tiểu học. Chương trình học ở bậc trung học có các môn: Pháp văn, Số học và đại số học, hình học và tam giác lượng, địa lý, vật lý, hóa học và khoa học tự nhiên.

Tiếng Pháp là ngôn ngữ chính dùng trong nhà trường từ khi mới thành lập đến giữa thế kỷ XX. Nội dung các môn học được chia thành tiết. Ngoài các tiết học lý thuyết trên lớp, học sinh còn được hướng dẫn làm thí nghiệm, học thể dục…

Từ năm 1951-1952, trường bắt đầu chuyển ngữ qua chương trình Việt. Mỗi năm thêm 1 lớp chương trình Việt thì giảm 1 lớp chương trình Pháp. Tiếng Pháp trở thành là môn học Ngoại ngữ của học sinh.